中科院神经所率先克隆出两只猴,图为体细胞克

2019-10-04 11:44 来源:未知

原标题:中国科学家重要突破:克隆猴“中中”“华华”来了| 快讯

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图为体细胞克隆猴“中中”和“华华” 中科院供图

克隆猴:1.5版的克隆技术

中科院神经所率先克隆出两只猴:“中中”,图片来自神经所

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克隆羊“多莉”的诞生,可以说是从0到1的历史性飞跃,而从克隆羊到克隆猴,可看作是从1到1.5的突破。然而,即使不考虑生命伦理上的问题,单从技术上看,要想用现在的方法克隆出人类的小宝宝,也仍是很难实现的

“这项成果将不仅为动物研究带来革命性的变化,还会促进人类疾病治疗新方案的开发。”

图为体细胞克隆猴“中中”和“华华”中科院供图

中国新闻周刊记者/钱炜

——《细胞》杂志主编Emilie Marcus

中国科学院1月24日举行新闻发布会,宣布我国在国际上首次实现了非人灵长类动物的体细胞克隆:2017年11月27日,世界上首个体细胞克隆猴“中中”在中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心的非人灵长类平台诞生;12月5日第二个克隆猴“华华”诞生。生物学国际顶尖学术期刊《细胞》将以封面文章发表此项成果,并于2018年1月25日在线发表。该成果标志中国率先开启了以体细胞克隆猴作为实验动物模型的新时代,实现了我国在非人灵长类研究领域由国际“并跑”到“领跑”的转变。

美高梅mgm59599 6资料图:两只体细胞克隆猴。中科院神经所供图。

撰文| 叶水送、吕浩然

自1997年首个体细胞核移植克隆动物“多莉”羊出生以来,利用体细胞克隆技术不仅诞生出包括马、牛、羊、猪和骆驼等在内的大型家畜,还诞生了包括小鼠、大鼠、兔、猫和狗在内的多种实验动物,但与人类相近的灵长类动物的体细胞克隆一直没有解决,成为世界性难题。

1月25日,两只分别名叫“中中”和“华华”的大眼萌猴的照片,登上世界顶级学术期刊《细胞》杂志的官网头条。中国科学家在全世界首次成功实现了用体细胞核移植技术克隆出灵长类动物的目标。2018年2月8日,《细胞》杂志将以封面文章的形式发布这一成果。

责编| 陈晓雪

记者了解到,近20年来,美国、中国、德国、日本、新加坡和韩国等多家科研机构在此方面进行不断探索和尝试,但始终未能成功。一个主要限制性因素是供体细胞核在受体卵母细胞中的不完全重编程导致胚胎发育率低。同时,用作受体的卵母细胞数量有限,且非人灵长类动物胚胎操作技术尚不完善,也是影响实现非人灵长类动物体细胞克隆的重要因素。

顶级期刊、封面文章,又是世界首次,这是一则令很多人“不明觉厉”的消息。为何一则科学新闻能刷爆朋友圈?这先要从研究的背景解释起。

美高梅mgm59599,1997年,科学领域发生了一件大事,它既引起了科学家群体的广泛关注,同时又成为街谈巷议的话题,这就是克隆羊“多莉”的诞生。20多年过去了,科学家利用体细胞核移植技术克隆出了许多其他哺乳动物,如猪、牛、羊、猫、狗等。

按照中国科学院前瞻性战略部署,在蒲慕明院士的带领下,位于上海的中国科学院神经科学研究所孙强研究员率领以博士后刘真为主的团队,经过五年的不懈努力,熟练掌握并改进了非人灵长类动物体细胞核移植的显微操作技术,同时不断尝试各种实验方法,通过表观遗传学修饰促进体细胞核重编程,显著提高了体细胞克隆胚胎的囊胚质量和代孕猴的怀孕率,成功地突破了这个生物学前沿的难题,在国际上首次实现了非人灵长类动物的体细胞克隆。这一成功标志着中国率先开启以猕猴作为实验动物模型的时代,这一突破也实现了“领跑、弯道超车、三个面向”的目标,进一步巩固了中国科学家在我国即将启动的灵长类全脑介观神经联接图谱国际大科学计划中的主导地位。

从1997年“多莉羊”克隆成功后,许多哺乳类动物比如牛、狗、猪的克隆也相继成功,但与人类相近的灵长类动物的克隆一直是没有解决的难题。没有克隆猴,就很难建立模拟人类疾病的动物模型。以中科院神经科学研究所研究员孙强、博士后刘真为主的团队,用5年时间的攻关,突破了这个生物学前沿的难题。

事实上,这期间也有很多学者曾尝试克隆与人类更加接近的非人灵长类动物。1999年,俄勒冈国立灵长类研究中心Gerald Schatten教授成功地用胚胎分裂的方式克隆出一只恒河猴,但由于并未运用体细胞核移植技术,所以并未引起广泛关注。除此之外,俄勒冈美国国家灵长类中心Shoukhrat Mitalipov教授、匹兹堡大学Calvin Simerly等人也尝试用体细胞核移植技术克隆非人灵长类动物,均未成功。

据孙强研究员介绍,体细胞克隆猴的重要性在于能在一年内产生大批遗传背景相同的模型猴。“使用体细胞在体外有效地做基因编辑,准确地筛选基因型相同的体细胞,用核移植方法产生基因型完全相同的大批胚胎,用母猴载体怀孕出生一批基因编辑和遗传背景相同的猴群。这是制作脑科学研究和人类疾病动物模型的关键技术。”

那么问题来了,为什么克隆猴那么难呢?此前,科学家们尝试使用标准克隆技术克隆灵长类动物,但一直没有成功。这种将供体细胞的DNA注入一颗已去除其自身遗传物质的卵子内的做法,被称为体细胞核移植技术。与过去直接采用成年活体细胞的做法不同,中国团队采用的是猴子胎儿细胞的DNA与卵子相结合。

近日,这一难题被来自中国科学院上海神经科学研究所的科学家攻克,他们率先利用体细胞核移植技术克隆出两只猕猴,完成这一实验的是以中国科学院神经科学研究所研究员孙强和博士后刘真为主的团队。

除了在基础研究上有重大意义外,此项成果也为解决我国人口健康领域的重大挑战做出贡献。据介绍,利用体细胞克隆技术制作脑疾病模型猴,为人类面临的重大脑疾病的机理研究、干预、诊治带来前所未有的光明前景。

具体而言,在研究中,对于融合细胞的细胞核来源,研究人员设计了两组实验,一组利用来自于流产产生的胎猴的纤维组织母细胞,在另一组中,是利用成年猴子的卵丘细胞。结果在第一组实验中,21只代孕母猴中的6只成功怀孕,最终生下了2只健康的猴子,它们就是这两天频频亮相、惹人喜爱的“中中”和“华华”。据孙强透露,如果顺利的话,第三个体细胞克隆猴“梦梦”将在2018年1月底出生。

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“当前很多神经精神疾病不能得到有效治疗的一个重要原因是,药物研发通常使用的小鼠模型和人类相差甚远,在小鼠模型上花费巨大资源筛选到的候选药物用在病人身上大都无效或有不可接受的副作用。”孙强说。体细胞克隆猴的成功,以及未来基于体细胞克隆猴的疾病模型的创建,将有效缩短药物研发周期,提高药物研发成功率,使我国率先发展出基于非人灵长类疾病动物模型的全新医药研发产业链,促进针对阿尔茨海默病、自闭症等脑疾病,以及免疫缺陷、肿瘤、代谢性疾病的新药研发进程。

在另一组研究中,42只代孕母猴中有22只成功怀孕,最后也有两只猴子出生,可惜的是,它们在短暂存活后死亡。实际上,来源细胞的年龄越大,越难进行克隆,而且克隆出的胚胎也越容易流产。

体细胞核移植技术克隆出猕猴,图片来自Cell

为了克服体细胞重编程过程中的很多表观遗传修饰障碍,需要对SCNT技术进行优化。孙强小组能够获得成功,离不开科学家们近年来对克隆胚胎重编程机制的研究。孙强团队在克隆猴的过程中利用这些成果,大大优化了克隆方法,最终获得成功。

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在SCNT技术的优化过程中,技术操作的娴熟也是取得成功的另一个重要原因。为快速、精准地从卵细胞中取出细胞核,并促使体细胞与去核的卵母细胞融合,论文的第一作者刘真花了3年时间练习和优化该流程。“SCNT技术流程非常关键,操作越快,卵细胞受损就会越小,刘博士在这方面做得很出色。”中科院神经研究所所长、论文的合作者蒲慕明表示,“刘真可能在10秒之内对卵母细胞进行细胞去核操作,在15秒之内将体细胞注入到卵母细胞当中。这需要很长时间的练习,并非每个人都能精准且快速地操作去核、细胞融合,流程的优化极大地帮助了我们。”

非人灵长类体细胞克隆历史,图片来源:孙强

在克隆技术领域,克隆羊“多莉”的诞生,可以说是从0到1的历史性飞跃,而从克隆羊到克隆猴,可看作是从1到1.5的突破。一直从事基因敲除克隆猪研究的江苏省异种移植重点实验室主任、“千人计划”学者戴一凡在接受《中国新闻周刊》采访时表示,“从由胚胎发育机制不同带来的技术难度来看,克隆牛、克隆马都与克隆羊类似,克隆猪就很不一样,狗的克隆技术与之前也有很大不同,而克隆猴除了技术上很难,本身成本高也成了一个门槛。”

1月25日,《细胞》杂志不同寻常地提前公布了这一重磅研究。

戴一凡解释说,像羊、牛和猪,克隆时所需的卵细胞很容易也很便宜就能获取,“像我们做克隆猪,去屠宰场一天能买到几百个刚刚被杀死的猪的卵巢,拿回来取出卵巢中未成熟的卵细胞,再进行体外培养。这样下来,一天实验室做试验用掉的卵子能高达七八百个。而试验猴本身就很贵,一只食蟹猴的价格要1万多元人民币,买回来后还不能“杀猴取卵”,只能通过与人类似的促排卵技术来取卵,一次只能取十几个,再加上平时养猴子的成本,这就造成全世界也没有几个实验室有这个实力在这一领域参与竞争。”他表示,由于中国经济实力的提升与中国政府对科研事业的日渐重视,在资金投入方面,中国科学家已经成为令国际同行艳羡的群体。

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